Il ruolo dell'epigenetica e della PNEI.

INTRODUZIONE

L’invecchiamento è un processo fisiologico graduale ed individuale (ovvero si manifesta in modi e tempi differenti) con modificazioni a livello fisico, psichico e cognitivo. Al riguardo sono state formulate differenti teorie che spiegano cosa sia l’invecchiamento e a cosa sia dovuto.

Avere buoni geni aiuta, ma sulla longevità la genetica pesa per il 25% circa. Ci sono basi genetiche che sicuramente vanno ad influenzare il processo dell’invecchiamento. Ma la genetica da sola non basta.

Oggi infatti è emersa una nuova scienza che sembra esser strettamente connessa al processo di invecchiamento: l’epigenetica. L’epigenetica, scienza che studia i cambiamenti dell’attività dei geni che non comportano variazioni nel DNA, ma che possano essere ereditati anche dalle generazioni successive, ci insegna che fattori ambientali come l’alimentazione, l’inquinamento e lo stress possono attivare o silenziare alcune sequenze di geni. Con uno stile di vita attivo e non sedentario e una dieta adeguata, come la nostra mediterranea, si possono “guidare” i geni verso la longevità, anche se non abbiamo avuto genitori centenari. Vedremo come l’epigenetica influenza l’invecchiamento, approfondendo cosa sia la stessa e cosa si intende per invecchiamento.

Quando si parla di invecchiamento non si può non considerare la sua manifestazione patologica: la demenza. Vi sono varie forme di demenza ma quella più diffusa è la malattia di Alzheimer. I fattori che determinano la malattia possono essere sia genetici che epigenetici. Andremo a considerare le basi genetiche ed epigenetiche della malattia; inoltre verrà illustrato brevemente il suo trattamento farmacologico. Dato i farmaci non possono bloccare il processo di invecchiamento o non possono curare la malattia, ma solo prevenirla, molto rilevante è l’intervento di tipo psicologico, rivolto non solo al paziente, tramite l’utilizzo di tecniche specifiche, ma anche i suoi familiari. Il paziente perde il contatto con i suoi ricordi, con la sua vita passata e presente, con se stesso, con chi era e con chi è. Questo apporta molta sofferenza non solo in lui, ma anche nei suoi familiari che avrebbero bisogno di conseguenza di supporto psicologico. La malattia inoltre apporta costi di vario genere: occupazionali e finanziari; sociali dati dall’isolamento sociale; emotivi, derivanti dallo stress e dalla preoccupazione che la malattia arreca e fisici. Sono i disturbi comportamentali a incidere maggiormente sullo stress che si può venire a creare in famiglia, dato che a volte diventa difficile controllarli. Questo alle volte può portare i familiari stessi a decidere di istituzionalizzare il paziente, anche se a malincuore.

1. COS’ E’ L’EPIGENETICA.

L’epigenetica (dal greco επί, = "sopra" e γεννετικός, = "relativo all’eredità familiare") è una recente branca degli studi genetici (Franco Giorgi , I paradigmi genetico ed epigenetico a confronto), e si occupa dei cambiamenti che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo. Studia tutte le modificazioni ereditabili che variano l’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA (soprattutto con riferimento ai fenomeni ereditari a livello cellulare, meno a quelli trans-generazionali, dal genitore al figlio). Il merito per avere coniato, nel 1942, il termine epigenetica, definita come "la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo", viene attribuito a Conrad Hal Waddington 

Si tratta, quindi, di fenomeni ereditari in cui il fenotipo è determinato non tanto dal genotipo ereditato in sé, quanto dalla sovrapposizione al genotipo stesso di "un’impronta" che ne influenza il comportamento funzionale. Un segnale epigenetico è un cambiamento ereditabile che non altera la sequenza nucleotidica di un gene, ma la sua attività. È lo studio delle modifiche fenotipiche ereditabili nell’espressione del gene, dal livello cellula (fenotipo cellulare) agli effetti sull’intero organismo (fenotipo, in senso stretto), causato da meccanismi diversi dai cambiamenti nella sequenza genomica, ovvero lo studio di meccanismi molecolari mediante i quali l’ambiente altera il grado di attività dei geni senza tuttavia modificare l’informazione contenuta, ossia senza modificare le sequenze di DNA (Richard C. Francis, L’ultimo mistero dell’ereditarietà, op. cit., pag. 10).

Queste mutazioni, dette epimutazioni, durano per il resto della vita della cellula e possono trasmettersi a generazioni successive delle cellule attraverso le divisioni cellulari, senza tuttavia che le corrispondenti sequenze di DNA siano mutate (Adrian Bird, Perceptions of epigenetics, in Nature, vol. 447, nº 7143, 2007, pp. 396–398) ; sono quindi fattori non-genomici che provocano una diversa espressione dei geni dell’organismo (Special report: ’What genes remember’ by Philip Hunter | Prospect Magazine May 2008 issue 146). Su fenomeni epigenetici si basa la maggior parte dei processi di differenziamento cellulare.

Possono provocare effetti epigenetici:

• modificazioni del DNA = addizione covalente di gruppi a sequenze specifiche (metilazione della citosina) da parte delle metiltrasferasi;

• modificazione delle proteine = addizione covalente di gruppi a specifiche proteine della cromatina (modificazioni post-traduzionali degli istoni).

• inattivazione del Cromosoma X;

• silenziamento genico.

Questi processi alterano l’accessibilità alle regioni del genoma, sulle quali si legano proteine e enzimi deputati all’espressione genica e quindi alterano l’espressione del gene.

Le basi molecolari dell’epigenetica sono complesse. Si tratta di modifiche sull’attivazione di certi geni, ma non sulla loro struttura di base del DNA. Anche modifiche a carico delle proteine della cromatina possono influire sull’espressione di questi geni. Questo spiega perché le cellule differenziate in un organismo pluricellulare esprimono solo i geni necessari alla loro attività. Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo che viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere ereditati dalla generazione successiva (V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice, in Cell, vol. 128, nº 4, 2007, pp. 641–645, DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007). Una questione che è stata sollevata è se i cambiamenti epigenetici in un organismo possano alterare la struttura di base del suo DNA.

I ricercatori spiegano cosa avviene nei geni grazie agli studi fatti su gemelli omozigoti: nascono con lo stesso patrimonio genetico, ma crescendo si possono differenziare a causa dell’ambiente, dello stile di vita, delle emozioni e delle sofferenze provate, che possono cambiare l’espressione di alcuni geni, attivandoli o disattivandoli. I cambiamenti epigenetici sono conservati quando le cellule si dividono durante la vita di un organismo.

1.1 EPIGENETICA E INVECCHIAMENTO

In questa visione il processo di invecchiamento è legato:

• al terreno biologico ereditario;

• al modo di interagire psichicamente ed emotivamente con il mondo polare della materia;

• a cui si possono aggiungersi cause esterne ed ambientali.

Tutto questo insieme di fattori bloccano o attivano funzioni del DNA legate allo stress.

Perciò la nostra salute e quella dei nostri discendenti dipendono:

• dal nostro stile di vita,

• da ciò che mangiamo ,

• da quello che pensiamo.

 Il pensiero per esempio è energia ed informazione allo stesso tempo e quindi come il nostro stile di vita è determinante nella produzione di squilibri fisiologici che possono aprire la porta a malattie anche gravi.

L’epigenetica è strettamente correlata alla nostra predisposizione alle malattie compreso il cancro, in quanto regola l’espressione dei geni.

In altre parole l’epigenetica decide che gene deve essere ON o OFF in una singola cellula determinando un segnale di informazione cellulare.

Possiamo quindi dire che esiste un genoma che ereditiamo ed un epigenoma con una sua plasticità di mutevolezza che creiamo noi e trasmettiamo anche alle generazioni future.

Ma cosa si intende per invecchiamento?

L’invecchiamento è un processo fisiologico graduale ed individuale (ovvero si manifesta in modi e tempi differenti) con modificazioni a livello fisico, psichico e cognitivo. Al riguardo sono state formulate differenti teorie.

Teoria della regolazione genica

L’ipotesi che l’invecchiamento sia un fenomeno geneticamente programmato si basa anche sul fatto che l’espressione di alcuni geni varia con l’età. Del resto studi su centenari hanno dimostrato che la longevità degli individui è influenzata da alcuni geni, come il gene dell’apoproteina C, e gli individui più longevi tendono a presentare un basso indice di massa corporea e di glicemia a digiuno legati a determinate caratteristiche metaboliche. Una conferma sperimentale di questa teoria sembrerebbe essere arrivata dalla scoperta di una via metabolica che regolerebbe l’aspettativa di vita di organismi come topi, insetti e nematodi. Essa riguarda il gene del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), che, mediante un recettore specifico, regola diverse chinasi che silenzierebbero geni capaci di difendere l’organismo dall’invecchiamento. Ulteriore conferma dell’importanza del ruolo di questa via metabolica è venuta da uno studio nel quale si è osservata una correlazione tra longevità e determinati genotipi associati al recettore per il IGF-1 ed al gene P13K-CB. Altri studi hanno inoltre dimostrato una connessione della durata della vita con proteine, come la superossido dismutasi, la cui trascrizione è influenzata da questo fattore di crescita (Roberto Testa, Fabiola Olivieri, Antonio Cerello e Lucia La Sala, Biologia dell’invecchiamento, su academia.edu, Springer, 2011).

Teoria della senescenza replicativa

Questa teoria, che venne proposta da Leonard Hayflick, nasce dall’osservazione che i fibroblasti, messi in coltura, vanno incontro ad un numero limitato di replicazioni, dopo il quale il processo si arresta. Per spiegare questo fenomeno sono state avanzate alcune ipotesi, tra cui la presenza di geni che regolerebbero il processo di senescenza o il progressivo accorciamento dei telomeri. Nelle cellule senescenti, che subiscono delle modifiche a livello molecolare, si osserva una maggiore espressione di proteine, come la p53, che tendono a bloccare la progressione del ciclo cellulare. I telomeri sono le regioni terminali dei cromosomi, essenziali per la stabilità del patrimonio genetico e per l’ancoraggio degli stessi cromosomi alla matrice nucleare. C’è da dire che i telomeri delle cellule di soggetti di età più avanzata tendono ad essere più corti; si è dunque ipotizzato che il danneggiamento subito a causa della mitosi da queste parti del DNA, che sono in parte ripristinate dall’enzima telomerasi, comporti che le cellule vadano incontro a senescenza ed apoptosi. Possibile conferma di questa teoria è che i fibroblasti dei pazienti con la sindrome di Werner, rara malattia caratterizzata da invecchiamento precoce e causata dalla mutazione a carico di un gene che codifica un’elicasi (enzima utile per la riparazione del DNA), mostrano una minore capacità re plicativa (Luigi Barbieri e Enrico Strocchi, Università di Bologna).

Teoria dei radicali liberi

La teoria che individua nella reattività dei radicali liberi ossidanti la causa dell’invecchiamento venne formulata nel 1957. I radicali liberi ossidanti o ROS sono prodotti soprattutto dal metabolismo mitocondriale, spesso rimangono confinati in un compartimento della cellula a causa della loro insolubilità lipidica, possono modificare il DNA e, accumulandosi nelle cellule, ne compromettono la funzionalità. Oltre al DNA, i radicali liberi possono ossidare e quindi danneggiare macromolecole come proteine e lipidi, generando nella cellula un accumulo di lipofuscina. A ridurre la loro pericolosità intervengono composti, come la superossido dismutasi, che trasforma l’anione superossido in perossido d’idrogeno, a sua volta destinato ad essere ridotto. Tuttavia, quando i ROS sono troppi, questo meccanismo non funziona in maniera adeguata e di conseguenza vengono coinvolti in reazioni come quella di Haber-Weiss, da cui derivano altri ROS. Le differenze nella longevità tra specie diverse potrebbe a questo punto essere spiegata dalla diversa propensione a produrre ROS o dall’efficacia dei composti antiossidanti con cui la cellula viene protetta dalla loro azione dannosa. Si pensa che la produzione dei radicali liberi ossidanti possa diminuire con la restrizione calorica, che in diversi esperimenti ha dimostrato di allungare la vita di vari organismi, anche se la correlazione tra restrizione calorica e produzione di ROS non è certa (N. Ferrara, G. Corbi, D. Scarpa, G. Rengo, G. Longobardi, M. Mazzella, F.Cacciatore e F. Rengo, Teorie dell’invecchiamento).

Teoria immunologica

Proposta da Roy Walford, questa teoria riconduce l’invecchiamento agli errori del sistema immunitario, dalle cui disfunzioni deriverebbero l’autoimmunità ed una ridotta capacità di difesa dal cancro e dagli agenti patogeni. Del resto il sistema immunitario subisce una serie di cambiamenti nel corso del tempo, come quelli legati, dopo la pubertà, all’atrofia del timo, in cui maturano i linfociti T.

Nel 1989 Franceschini propose la teoria dell’immuno-senescenza, secondo cui col passare del tempo si assiste ad un’eccessiva produzione di linfociti T di memoria, a discapito di altri linfociti T, e ad un’attivazione patologica del immunità innata. Sempre Franceschini, analizzando alcune cellule del sistema immunitario di un gruppo di centenari sani, affermò che l’immuno-senescenza riguardasse soprattutto l’immunità specifica. Tutto ciò si ricollega al fatto che alcune malattie correlate alla senilità siano imputabili a disfunzioni del sistema immunitario, ma, in ogni caso, lo stato infiammatorio cronico di basso grado che si osserva in alcuni anziani potrebbe essere un effetto, più che la causa, delle malattie di cui soffrono (Roberto Testa, Fabiola Olivieri, Antonio Cerello e Lucia La Sala, Biologia dell’invecchiamento, su academia.edu, Springer, 2011).

2 LE DEMENZE

“Sono un medico, ho l’Alzheimer

 Non c’è nulla per me e per i malati di Alzheimer.. Ogni tanto, guardo negli occhi mia moglie, io ho 84 anni, lei 74.

Ma non riesco a vederla vecchia, la malattia non me lo permette, la vedo vestita di bianco, come quando l’ho sposata, ma lei non mi crede.

Le dico di andare a fare il viaggio di nozze a Vienna, ma lei mi dice che lo abbiamo già fatto.

Le dico che voglio tre figli, ma lei sostiene di averli già avuti.

Le guardo le mani, il viso, gli occhi, è come se avesse 25 anni… Ma lei piange, forse non mi crede.

Vedo altra gente. Io non conosco chi siano, ma quando li vedo mi batte il cuore.”

Articolo del17 marzo 2010di Maria Daniela Carnemolla

A partire dagli anni 90’, l’attenzione per le demenze ha avuto un crescendo continuo in tutti i paesi sviluppati sul piano sperimentale, clinico e a livello dell’organizzazione dei servizi. Sono sorte ricerche rivolte ad ampliare gli orizzonti sull’epidemiologia della malattia, in ambito neurobiologico, rivolte alle fasi iniziali della malattia, ai fattori di rischio, all’assistenza per i pazienti.

La demenza è una sindrome caratterizzata da una complessa interazione di deficit neuropsicologici, di disturbi comportamentali e psichiatrici, di limitazioni dell’autonomia e, soprattutto nelle fasi avanzate, di quadri patologici somatici. Tutte le forme di demenza sono legate alla presenza di un danno cerebrale che può instaurarsi in modo acuto (come nel caso dell’ictus) oppure accumularsi gradualmente nell’arco di decenni e iniziare a rendersi evidente quando viene superata una certa "soglia" oltre la quale le parti del cervello ancora sane non sono più in grado di compensare le funzioni cognitive venute meno a causa delle lesioni. In questo secondo caso, si parla di declino cognitivo associato all’invecchiamento.

Le perdite neurologiche che si osservano nel cervello che invecchia non sono tutte patologiche: in parte, sono legate al naturale avanzare dell’età e si verificano anche in soggetti sani che non svilupperanno mai alcuna forma di demenza (American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali - Text Revision, IV edizione. Masson, Milano 2001). La complessità della malattia è confermata dalla difficoltà a delineare il preciso meccanismo patogenetico. Infatti non è ancora molto chiaro il nodo delle interazioni tra multipli geni di predisposizione e altri fattori ambientali. Si ipotizza che certi sintomi possano avere una determinante genetica arricchita e accompagnata da contesti situazionali (Nussbaum RL, Ellis CE. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. N Engl J Med 2003;348:1356-1364).

Definire una malattia neurodegenerativa è purtroppo ancora oggi piuttosto complesso, in quanto la degenerazione dei tessuti neurali è alla base di una serie di malattie non classificate solitamente come neurodegenerative (ad esempio la sclerosi multipla, l’epilessia, la schizofrenia, e perfino alcuni tumori). La difficoltà di effettuare una diagnosi precisa delle diverse forme di demenza, in parte perché i sintomi clinici sono spesso simili soprattutto nelle prime fasi della malattia, ha diverse conseguenze, non ultima quella che il trattamento possa essere orientato in una prima fase verso una malattia diversa da quella che poi effettivamente si manifesta. In più la complessità dei quadri sintomatologici si deve confrontare con le conoscenze su un insieme non sempre chiaro di modificazioni della struttura recettoriale di alcuni neurotrasmettitori (dopamina, noradrenalina, acetilcolina, serotonina); il loro polimorfismo è però così elevato, così come l’interazione tra neurotrasmettitori diversi, che con difficoltà si potrà arrivare a definire un rapporto con un certo cluster sintomatologico.

La demenza è una condizione che interessa dall’1 al 5 per cento della popolazione sopra i 65 anni di età, con una prevalenza che raddoppia poi ogni quattro anni, giungendo quindi a una percentuale circa del 30 per cento all’età di 80 anni. L’invecchiamento della popolazione è un fenomeno che sta interessando sia i paesi industrializzati che quelli in via di sviluppo, in conseguenza della durata media della vita e della concomitante riduzione delle nascite. Nella definizione generica di ‘demenza’ rientrano diverse malattie, alcune classificabili come demenze ‘primarie’, come la malattia di Alzheimer, la demenza con i corpi di Lewy, la demenza frontotemporale, e altre invece definite ‘secondarie’, in quanto conseguenza di altre condizioni, come ad esempio la demenza da AIDS. Si ritiene che poco più della metà dei dementi sia affetto da demenza di tipo degenerativo (come la malattia di Alzheimer e la malattia di Pick), il 15% circa da demenza su base vascolare (demenza vascolare), il 15% da forme miste ed il restante 15% da forme di varia natura, tossica, traumatica, tumorale, infettiva, da idrocefalo normoteso.

2.1 LA DEMENZA DI ALZHEIMER: BASI GENETICHE.

La demenza di Alzheimer è quella più diffusa, rappresentando il 50- 60% dei casi di deterioramento mentale a esordio tardivo. Prende il nome da Alois Alzheimer, neurologo tedesco che nel 1907 notò segni particolari nel tessuto cerebrale della signora Auguste D., di 51 anni. Si tratta di una patologia degenerativa del sistema nervoso centrale con un decorso caratterizzato da un prevalente e iniziale deficit di memoria episodica seguito dal progressivo, sequenziale impoverimento delle funzioni esecutive, della memoria semantica, del linguaggio, dell’orientamento, delle abilità visuo-spaziali e della prassia (Perry RJ, Watson P, Hodges JR. The nature and staging of attention dysfunction in early Alzheimer’s desease: relationship to episodic and semantic memory impairment. Neuropsychologia 2000;38:252-271).

La lenta riduzione delle capacità cognitive interferisce con il normale svolgimento delle attività lavorative e quotidiane e può associarsi ad alterazioni comportamentali. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disosders. Washington, The American Psychiatric Association,1994). In una fase successiva si perdono le abilità di lettura, scrittura e denominazione oltre che le capacità di eseguire le normali abilità quotidiane. Le alterazioni comportamentali come le allucinazioni, i deliri, l’agitazione, l’aggressività, misidentificazione e depressione ricevono sempre più una maggiore attenzione. Questi sintomi si verificano in modo variabile da paziente a paziente nelle fasi sia iniziali che terminali della malattia, sebbene la frequenza maggiore si manifesti nelle fasi intermedie (Mega MS,Cummings JL; Fiorello T, Gorbein J. The spectrum of behavioural changes in Alzheimer’s Disease. Neurology 1996). Nelle fasi terminali insorgono alterazioni della motilità, come difficoltà nella masticazione, nella deglutizione, nel sostenere la testa o mantenere la posizione eretta. L’esordio è insidioso e progressivo.

Le diverse forme di Alzheimer possono essere elencate come segue: forma sporadica, le cui cause non si conoscono e che colpisce 75% della popolazione; forma associata alla sindrome di Down che colpisce l’1% della popolazione; forma familiare a insorgenza tardiva che colpisce il 20% della popolazione e forma familiare a insorgenza precoce che colpisce il 5% della popolazione.

Le lesioni istopatologiche specifiche della malattia sono le placche senili ed i grovigli neuro fibrillari, costituite rispettivamente da depositi extracellulari del peptide beta-amiloide e da aggregati intracellulari di proteina tau iperfosforilata (Fabio Coppedè. Fattori genetici, ambientali ed epigenetici nella malattia di Alzheimer. Dipartimento di Scienze dell’Uomo e dell’Ambiente, Sezione di Genetica Medica, Università di Pisa).

Anche se non conosciamo le cause od i meccanismi esatti che determinano la malattia di Alzheimer, gli studi degli ultimi anni hanno evidenziato che i fattori genetici hanno un ruolo principale. Lo studio dei casi familiari ha portato all’identificazione di tre geni le cui mutazioni causano con altissima penetranza la malattia di Alzheimer e di alcuni geni le cui varianti possono contribuire a determinare la suscettibilità ad ammalarsi anche per le persone che non appartengono a gruppi familiari a rischio. I geni noti, le cui mutazioni causano la malattia di Alzheimer familiare (FAD), sono: il gene della proteina amiloide (APP), localizzato nel cromosoma 21, il gene della presenilina1 (PS1) localizzato nel cromosoma 14, il gene della presenilina2 (PS2), localizzato sul cromosoma 1. Le mutazioni dell’APP sono rare (solo circa 20 famiglie finora identificate nel mondo) e causano una malattia ad esordio precoce (35–50 anni). Circa 130 diverse mutazioni di PS1 sono state finora identificate in pazienti con forme familiari ad esordio precoce. Queste mutazioni rappresentano la causa più comune di origine genetica della malattia di Alzheimer familiare ad esordio precoce (28–60 anni). Fino ad oggi, solo 9 mutazioni in PS2 sono state identificate in soggetti appartenenti ad un cluster di famiglie americane originarie dell’europa del est ed in due famiglie italiane. In queste famiglie, l’età di esordio può essere precoce (30 anni) ma anche molto tardiva (oltre 80 anni).

Oltre ai geni causanti l’AD, uno dei geni di suscettibilità che è meglio documentato è invece il gene dell’ Apolipoproteina E (APOE). L’APOE è una proteina che si lega alla proteina amiloide e diversi studi hanno mostrato che l’allele e4 è più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer rispetto a quelle sane. Si tratta, comunque, di una dato indicativo che non permette di definire il rischio: infatti, quasi la metà delle persone affette non possiede questo allele, che d’altra parte è presente anche in un’ alta percentuale di persone sane.

Le mutazioni dei geni APP, PS1 e PS2 causano un incremento nella produzione di β-amiloide, il costituente delle placche senili, mentre l’allele e4 dell’apoliopproteina non causa un aumento della produzione di amiloide ma piuttosto un incremento del suo deposito nello spazio extracellulare.

Non si può non ricordare che anche l’altro marker neuropatologico e genetico della malattia di Alzheimer è una proteina che tende a depositarsi nota come TAU, di cui esistono, nell’uomo 6 isoforme. Sono state identificate alcune mutazioni anche per il gene della TAU (cromosoma17), mutazioni che possono determinare una perdita di funzione, un’alterata espressione genetica od una aumentata aggregazione. Mutazioni di Tau si sono rilevate anche nello studio delle famiglie con Demenza Fronto-Temporale (FTD) (S.Sorbi. Genetica della malattia di Alzheimer, Dipartimento di Scienze neurologiche e psichiatriche, Università degli studi di Firenze. 2003).

Parecchi studi sono stati effettuati sui geni di suscettibilità che caratterizzano il rischio di manifestazione della patologia. Tra questi ritroviamo oltre la variante polimorfica APOE associata ad alti livelli di colesterolo nel plasma, all’aumento della deposizione del peptide e alla formazione delle placche senili, altri geni come, LRP, LBP-1c/CP2, ACE, VLDL-R, ACT, IDE, Tf C2, CATD, BH e altri (dati derivati da www.alzgene.org).

L’ipotesi amiloidea della malattia.

Il peptide β- Amiloide, tipico delle placche riscontrate nel cervello dei pazienti con il morbo di Alzheimer (AD), è stato prelevato dai vasi sanguigni dei pazienti con AD e delle persone con sindrome Down quasi 20 anni fa (UN .G.G.Glenner, C.W.Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 885 1984- Biochem. Biophys. Res. Commun.1984). Un anno più tardi, lo stesso peptide è stato riconosciuto come il componente primario delle placche senili (placche neuritiche) nel tessuto cerebrale del paziente di AD (C.L.Masters et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.1985). Queste scoperte segnano l’inizio dell’era moderna della ricerca su questa comune, devastante malattia neurodegenerativa.

La sostanza amiloide è costituita dall’accumulo di un peptide di 39-42 aminoacidi che deriva dal precursore APP, codificato da un gene localizzato sul cromosoma 21. L’APP è una proteina transmembrana normalmente scissa per opera della -secretasi all’interno del peptide  impedendone così l’accumulo. Un’ aumentata produzione di questo peptide potrebbe essere all’origine di eventi che provocano la neurodegenerazione fibrillare e la morte neuronale: la maggior parte di -amiloide è costituita da 40 aminoacidi, ma una piccola quantità è rappresentata da un frammento leggermente più lungo costituito da 42 residui aminoacidici, che ha la caratteristica di aggregare più rapidamente, essendo fortemente neurotossico. La deposizione di aggregati extracellulari del peptide Aβ si struttura nel parenchima cerebrale in forma di placche neuritiche, di placche diffuse, e di depositi pre-amiloide:

Le placche neuritiche (NP), hanno una forma rotondeggiante ed un diametro variabile da 100 a 200 micron. Sono formate da una parte centrale compatta di fibre di amiloide (“core”) che si espande con digitazioni fra processi neuronali in degenerazione, e processi di cellule gliali. I neuriti coinvolti nella placca sono assoni amielinici e terminali presinaptici.

Le placche diffuse (DP) sono visibili prevalentemente con anticorpi anti-Aβ, hanno margini irregolari, sono privi della componente neuritica e gliale, e sono composte da Aβ scarsamente strutturata in fibrille di amiloide. Hanno dimensioni variabili, anche se mediamente sono più grandi delle NP. Nei nuclei della base, nell’ipotalamo e nella corteccia cerebellare si formano quasi esclusivamente DP, e le stesse prevalgono nettamente sulle NP nella corteccia cerebrale di soggetti anziani non dementi.

I cosiddetti depositi preamiloide rappresentano lo stadio precoce di deposito di Aβ morfologicamente visibile. L’angiopatia amiloidea (AA) o congofila consiste nella deposizione di amiloide nella parete delle arterie cerebrali e meningee (Dickson D.W. The Pathogenesis of senile plaques. J Neuropathol Exp Neurol 1997).

Un’ altra ipotesi alla base della formazione delle placche amiloidi, sarebbe la perdita della normale funzione del gene APP . Le cellule presenti nel cervello percepiscono le placche di amiloide come estranee e fanno quindi scattare una risposta immunitaria, proprio come ci fosse un’infezione in corso. Le placche inducono le cellule che circondano i neuroni morenti (glia), a secernere vari composti chimici che sovra-eccitano altre cellule cerebrali. Le placche possono anche causare il rilascio di radicali liberi che andrebbero a danneggiare le strutture cerebrali.

Ci sono state tre osservazioni concettualmente importanti che supportano fortemente l’ipotesi amiloidea della malattia di AD: primo, le mutazioni nel gene codificante la proteina tau causano demenza fronto-temporale con parkinsonismo (Q P.Poorkaj et al., Ann. Neurol 1998- M.G.Spillantini, T.D.Bird, B.Ghetti, Brain Pathol.1998). Questa malattia neurodegenerativa è caratterizzata da grave deposizione di proteina tau in grovigli neurofibrillari nel cervello, ma non prevede nessuna deposizione di amiloide. La chiara dimostrazione è che anche le più gravi conseguenze dovute all’alterazione della tau che porta alla formazione di grovigli neuro fibrillari, non sono sufficienti a indurre le placche amiloidi caratteristiche dell’Alzheimer. Così, i grovigli neurofibrillari di tau trovati nei cervelli di pazienti con AD si sono formati dopo i cambiamenti nel metabolismo dell’, piuttosto che prima (J.Hardy, K.Duff, K.Hardy, J.Perez-Tur, M.Hutton, Nature Neurosci.1998). In secondo luogo, i topi transgenici che manifestano sia la forma mutante di APP che la forma mutante tau, subiscono un aumento della formazione di grovigli di tau (rispetto ai topi che manifestano solo la forma mutante tau), mentre la struttura e il numero delle loro placche amiloidi sono sostanzialmente inalterate (J.Lewis et al., Science 2001). Questa scoperta suggerisce che l’elaborazione di APP alterato si verifica prima della alterazioni tau nella cascata patogena dell’ AD. Infine una crescente evidenza indica che la variabilità genetica nell’  catabolismo e la clearance possono contribuire al rischio di AD ad esordio tardivo (J.M.Olson, K.A.Goddard, D.M.Dudek, Am. J. Hum. Genet 2001). Presi insieme, questi tre risultati sono coerenti con l’idea che l’accumulo di  cerebrale è l’influenza primaria nell’ AD e che il resto del processo di malattia, compresa la formazione di grovigli di tau, siano il risultato di uno squilibrio tra la produzione e la clearance dell’ .

Oltre a fattori genetici di vulnerabilità è ovvio che a contribuire alla manifestazione della patologia, partecipano anche altri fattori come quelli ambientali quali la esposizione a metalli, solventi, pesticidi, traumi cranici, campi elettromagnetici ed infezioni virali. Sostanze antiossidanti, dieta mediterranea e consumo di acidi grassi omega-3 sembrano invece svolgere un ruolo protettivo (Migliore e Coppedè,2009. Mutat Res 667:82-97).

2.2 EPIGENETICA E DEMENZA

L’epigenetica, che esplora come le condizioni ambientali possono agire sul genoma, e’ la nuova strada per curare i pazienti con demenza. Vi sono vari processi epigenetici che influiscono sul processo di invecchiamento. Nel dettaglio ne consideriamo due: la metilazione del DNA e il metabolismo dei folati.

La metilazione del DNA è la modificazione epigenetica meglio conosciuta e più studiata, anche grazie a tecniche di laboratorio di facile applicabilità e ormai consolidate. Lungo il genoma, distribuite in modo disomogeneo, si trovano sequenze dinucleotidiche Citosina-Guanina (denominate CpG, dove p è la molecola di fosfato che lega le due basi per formare insieme allo zucchero desossiribosio l’ossatura esterna del DNA) che sono il target del processo di metilazione del DNA. Le zone di DNA con un’elevata densità di siti CpG sono chiamate «isole CpG e sono localizzate generalmente nelle regioni regolatorie di geni costitutivi e di geni con espressione tessuto specifica». La metilazione consiste nella aggiunta di un gruppo metile alla citosina delle isole CpG a opera della famiglia di enzimi DNA metiltransferasi (DNMTs). La famiglia delle DNMTs comprende principalmente due tipi di enzimi: la DNMT1 che riconosce in modo specifico i siti di metilazione in un emi-filamento di DNA e li copia sul filamento figlio durante la replicazione, garantendo la fedeltà nel profilo di metilazione durante lamitosi; le DNMT3a e 3b che sono implicate invece nellametilazione “de novo” che avviene durante lo sviluppo embrionale e la differenziazione cellulare. Il grado dimetilazione delle isole CpG della regione regolatoria di un gene è associato ai livelli di trascrizione di quel gene: l’ipometilazione favorisce in genere un aumento dell’espressione genica, mentre l’ipermetilazione si associa al silenziamento dei geni (il contrario di quello che succede nella metilazione degli istoni). Esiste naturalmente anche una variabilità genetica tra gli individui che riguarda la densità dei siti CpG, e che quindi influenza i potenziali livelli di metilazione, con conseguente effetto sulle attività regolatorie dei geni di riferimento.

Il metabolismo dei folati è di fondamentale importanza nei processi epigenetici in quanto fornisce le unità monocarboniose necessarie per la sintesi della S-adenosilmetionina (SAM), il principale agente metilante intracellulare. Numerosi studi suggeriscono alterazioni del metabolismo dei folati in pazienti AD con conseguente alterazione dei livelli cerebrali di SAM e possibili conseguenze epigenetiche. Studi condotti in colture di cellule neuronali e nei roditori hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di folati e di altre vitamine del gruppo B si ripercuote in demetilazione del promotore del gene PSEN1 con conseguente aumento di espressione della proteina presenilina 1. La correta metilazione del gene può essere ripristinata aggiungendo SAM al mezzo di coltura delle cellule o alla dieta dei roditori (Scarpa et al. 2003 FEBS Lett.541, 145-148; Fuso et al. 2009. Neurobiol Aging, in press. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.02.013). Studi condotti in scimmie e roditori esposti a piombo (Pb) durante lo sviluppo embrionale o nelle prime fasi della vita hanno dimostrato che l’esposizione al metallo risultava in modificazioni epigenetiche del gene APP ed alterata espressione dello stesso in età adulta. Tali modificazioni non avvenivano se l’animale veniva esposto al metallo in età adulta, portando i ricercatori ad ipotizzare un modello in cui l’esposizine a fattori ambientali durante le fasi di sviluppo del cervello potrebbe ripercuotersi in modificazioni epigenetiche il cui effetto si manifesterebbe in età adulta con l’insorgenza di malattie neurodegenerative (Lahiri et al. 2009. Mol Psychiatry 14(11):992-1003). Studi condotti in cervelli post-mortem hanno rivelato una marcata ipometilazione del DNA in pazienti AD rispetto a controlli neurologicamente sani. Uno degli esempi più ecclatanti riguarda l’analisi post-mortem del cervello di due gemelli monozigoti discordanti per l’AD che ha rivelato una marcata riduzione dei livelli di metilazione del DNA nel cervello del gemello malato rispetto al gemello sano, sottolineando ulteriormente il possibile contributo dei fattori ambientali nei processi epigenetici (Mastroeni et al., 2009. PLoS One. 4(8):e6617). E’ stato inoltre dimostrato che il peptide Aβ possiede proprietà epigenetiche ed è in grado di indurre ipometilazione di numerosi geni ed ipermetilazione (silenziamento) di geni coinvolti nella sua eliminazione, quali ad esempio il gene della neprilisina (Chen et al. 2009.Biochem Biophys Res Commun. 2009 Jan 2;378(1):57-61). In tabella 1 sono riportati alcuni degli esempi di modificazioni epigenetiche di geni coinvolti nella malattia di Alzheimer.

Tabella 1. Alcuni esempi di modificazioni epigenetiche di geni coinvolti nella malattia di Alzheimer

MODELLO SPERIMENTALE	Osservazioni
Cellule di neuroblastoma umano SK-N-SH o SK-N-BE	La deprivazione di folati e vitamina B12 induce demetilazione del promotore del gene PSEN1 ed incremento dell’espressione genica
Cellule di neuroblastoma umano SK-N-BE	La somministrazione di SAM al mezzo di crescita riduce l’espressione del gene PSEN1
Cellule endoteliali cerebrali murine	Il peptide Aβ riduce i livelli di metilazione globale del DNA ed ipermetila il gene della neprilisina
Roditori	La deprivazione di vitamine del gruppo B induce demetilazione del promotore del gene PSEN1 ed incremento dell’espressione genica
Roditori e scimmie	Esposizione perinatale a Pb induce demetilazione del gene APP ed alterata espressione dello stesso in età adulta
Cervelli umani post-mortem	Marcata riduzione dei livelli di metilazione globale ed alterata metilazione di geni specifici

Tabella modificata da: Coppedè 2010; Curr Genomics 11 (4) 246-260.

Questi studi supportano la convinzione ormai diffusa che le mutazioni geniche siano certamente importanti nello sviluppo delle malattie neurodegenerative ma, da sole, non spiegano tutti i complessi meccanismi che le caratterizzano. Inoltre, aprono nuove, stimolanti prospettive terapeutiche: la modulazione epigenetica delle demenze puo’ essere una nuova strategia per controllare l’evoluzione di queste devastanti malattie. E’ gia’ in corso in alcuni modelli sperimentali di demenza (topi transgenici) la valutazione di diverse molecole che possono modulare i processi di metilazione, rallentando cosi’ le progressione di malattia. E’ possibile, pertanto, che queste sperimentazioni aprano finalmente la strada ad innovative strategie terapeutiche per le demenze.

PROCESSO DI CURA

Ormai la malattia d’Alzheimer colpisce un numero sempre più rilevante di soggetti all’interno della popolazione mondiale e sarà la nuova malattia del futuro. Proprio per questo occorre prendere delle misure adeguate che possano aiutare il paziente in prima persona, ma anche i familiari che gli stanno attorno, a vivere al meglio la patologia e laddove è possibile a prevenirla o curarla, anche se dall’ Alzheimer non si guarisce. Ciò richiede non solo interventi specifici, ma anche interventi di vario tipo che coinvolgano i pazienti, la famiglia e la stessa società. La terapia incentrata sul paziente deve essere non solo medica e quindi supportata dall’aiuto di farmaci adeguati che aiutino a stare meglio, ma dovrebbe essere utilizzata anche una terapia psicologica che miri ad accompagnare il diretto interessato e la sua famiglia in questo viaggio agonizzante e a volte ricco di molto dolore. Occorre considerare il paziente come una persona e non come un malato.

Oltre che le poche possibilità farmacologiche occorre rafforzare e organizzare al meglio l’assistenza; la riabilitazione mirante a contenere le perdite cognitive e a correggere i problemi comportamentali; la terapia per ricompattare la coscienza di sé e far ritrovare il senso degli oggetti, per rimettere in funzione i meccanismi psichici basati sulle funzioni emotivo-affettive, oltre che quelle cognitivo-intellettive. In più anche l’ambiente attorno al paziente dovrebbe essere modificato in modo tale che non sia il paziente ad adattarsi all’ambiente, ma sia quest’ultimo ad adattarsi al paziente stesso.

Si tratta in sintesi di offrire al demente uno stato di benessere, una buona qualità di vita, un invecchiamento il più sopportabile possibile e, soprattutto, libero da violenze, angosce ed isolamento. Le relazioni umane giocano un ruolo davvero importante nella cura della malattia. Il paziente avrà bisogno d’amore, d’affetto, di pazienza e di presenza. Non basta fargli assumere la dose di farmaco prevista al giorno. La vera cosa di cui si ha bisogno è l’attenzione e il calore dei cari e dei professionisti che si prendono cura dei malati d’ Alzheimer e nessun farmaco o terapia medica al mondo potrà compensare tutto ciò.

3.1 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

I trattamenti oggi disponibili sono prevalentemente ad azione sintomatica e hanno l’obiettivo di migliorare la qualità della vita del paziente, potenziando le funzioni cognitive e l’autonomia funzionale e contrastando i disturbi comportamentali. Attualmente gli inibitori delle colinesterasi rappresentano il trattamento di scelta nella cura della malattia di Alzheimer. Negli anni Ottanta furono introdotti dei farmaci di prima generazione come la fisostigmina e la tacrina e successivamente, negli anni Novanta, fu introdotta una seconda generazione di farmaci più adatti. L’applicazione clinica dei AChEI non è stata accidentale ma basata sull’analisi di dati fisiologici sperimentali e farmacologici comportamentali del sistema colinergico ottenuti su animali e esseri umani. L’ efficacia clinica sulla sfera cognitiva e sui sintomi comportamentali nel trattamento dell’ AD ha confermato le previsioni fatte in laboratorio. Il primo ChEI utilizzato nella terapia di AD fu la fisostigmina, somministrata in diverse modalità (Davis KL, Mohs RC. Enhancement of memory by physostigmine. The New England Journal of Medicine 1979) seguita dalla tacrina assunta per bocca. Successivamente la galantamina fu testata per via orale. I ChEI sono stati introdotti anche in condizioni cliniche come il MCI, la demenza in corso di morbo di Parkinson, il delirium e sono stati anche testati nel trattamento della demenza vascolare e a corpi di Lewy, in virtù dell’importante coinvolgimento delle vie colinergiche.

L’attività delle colinesterasi cambia nella corteccia cerebrale in pazienti con AD avanzato. Essa si riduce progressivamente in alcune aree cerebrali fino a raggiungere, nelle fasi avanzate, il 10-15% dei valori normali. L’acetilcolina è liberata dopo il segnale dai recettori e disgregata dall’acetilcolinesterasi. Nei pazienti con AD vi è una ridotta quantità di acetilcolina per cui si cerca di inibire l’attività dell’acetilcolinesterasi per mantenere un buon livello di acetilcolina. In contrasto con la riduzione delle AChE, sembra che vi sia un aumento dell’enzima all’interno e in prossimità delle placche in cui l’acetilcolinesterasi è strettamente associata alla sostanza beta-amiloide. L’ AChE è presente nel cervello in forme molecolari differenti. A seconda della forma possiamo distinguere forme asimmetriche “a coda di collagene” e forme globulari. La diversa azione di alcuni inibitori potrebbe essere dovuta alla localizzazione dell’enzima e alla capacità di penetrazione dell’inibitore piuttosto che a una selettività tissutale o farmacologica. Nella malattia di AD, la perdita selettiva della forma tetramerica legata alla membrana suggerisce una localizzazione presinaptica. In pazienti gravi, la forma tetramerica legata alla membrana risulta diminuita nella corteccia frontale (-71%), nella parietale (-45%) e nel putamen (-47%) rispetto ai controlli. L’inibitore ideale dovrebbe essere in grado di inibire selettivamente AChE cerebrali, senza avere alcun effetto su tessuti periferici come la muscolatura scheletrica e cardiaca.

Una strategia di inibizione dell’enzima acetilcolinesterasi dovrebbe aumentare l’attività colinergica neuronale e migliorare di conseguenza le capacità cognitive dei pazienti. Fino ad ora i ChEI hanno dimostrato la maggiore efficacia terapeutica, e raddoppiando i livelli di acetilcolina nella corteccia di pazienti affetti da AD, possono ristabilire le normali concentrazioni di neurotrasmettitore. I principali ChEI utilizzati sono la tacrina, la rivastigmina, il donepezil e la galantamina, inibitori reversibili o pseudo-irreversibili delle colinesterasi. Essi hanno tutti prodotto miglioramenti statisticamente significativi in trial clinici che utilizzavano test cognitivi e non-cognitivi standardizzati che misurano la memoria, l’orientamento, il linguaggio e la prassia. Oltre che un miglioramento delle capacità cognitive, i farmaci apportavano un miglioramento sui sintomi comportamentali: il 90% dei pazienti con AD presenta sintomi neuropsichiatrici, il più importante fattore di stress per i caregiver. Probabilmente il deficit colinergico ha un ruolo nello sviluppo dei sintomi psicotici di AD, pertanto migliorare la funzione colinergica con gli inibitori delle colinesterasi dovrebbe essere utile a diminuire tali sintomi. Diversi studi hanno confermato un effetto positivo dei ChEI nel ridurre i sintomi neuropsichiatrici nei pazienti con AD. In particolare la tacrina, il donezepil, la galantamina e il metri fonato si sono dimostrati efficaci nel ridurre deliri, allucinazioni, apatia, agitazione motoria, depressione e ansia. Questi studi confermano l’ipotesi di un legame colinergico fra i sintomi cognitivi e comportamentali nella malattia di AD. Essi dimostrano inoltre che la loro riduzione riduce il carico del caregiver, ritarda l’istituzionalizzazione e potrebbe di conseguenza diminuire i costi relativi alle cure. Tra i principali effetti collaterali dei farmaci vi sono la nausea e il rallentamento della frequenza cardiaca, motivo per cui si rendono necessari periodici controlli elettrocardiografici. Purtroppo, va ricordato che non tutti i pazienti rispondono a questa terapia e non si sa in anticipo quali siano. La pubblicazione sulla rivista scientifica “Lancet” nel giugno 2004 dello studio AD 2000, finanziato dal Servizio sanitario britannico, ha innescato un dibattito sull’utilità clinica di questi farmaci per la terapia della malattia di Alzheimer che è proseguito in varie realtà europee soprattutto per quanto riguarda il rapporto costo/beneficio. La maggioranza della letteratura pubblicata concorda sui benefici della terapia che, anche se modesti, rappresentano la prima concreta speranza per i malati.

3.2 TERAPIA PSICOLOGICA

Il paziente affetto da AD non va considerato come un malato ma come una persona che sta vivendo una fase difficile della sua vita in cui non riconosce più la sua essenza e quella dei suoi familiari, oltre che il senso della sua vita. Una terapia farmacologica potrebbe essere efficace per alleviare alcuni sintomi cognitivi e comportamentali della malattia ma non basta, dato che dall’ Alzheimer non si può guarire. Per questo occorre supportare il paziente e la sua famiglia con terapie che vadano oltre l’aspetto biologico e neurologico e che invece trattino il lato psicologico, psicosociale e umano della persona coinvolta nel disturbo.

I tentativi di valutare tecniche efficaci nella gestione dei disturbi psicologici e comportamentali sono numerosi. Gli interventi possono essere rivolti ai pazienti oppure ai caregiver. Tra gli interventi rivolti direttamente ai malati vi è la Stimolazione Cognitiva – CST che si configura come un intervento strategicamente orientato al benessere complessivo della persona in modo da incrementarne il coinvolgimento in compiti finalizzati alla riattivazione delle competenze residue ed al rallentamento della perdita funzionale dovuta alla patologia. La CST consiste nella stimolazione dei diversi domini cognitivi quali l’attenzione, la percezione visiva, la memoria, il linguaggio, attraverso prove con carta e matita e attività di natura ecologica (quelle effettuabili normalmente da un individuo nel proprio ambiente di vita). La CST si svolge in piccoli gruppi di pazienti con un livello di deterioramento omogeneo, coordinati da un operatore adeguatamente formato. La CST è rimborsabile dal sistema sanitario nazionale. Tuttavia la possibilità di accedere a questo tipo di intervento è limitata a poche realtà.

Un’altra tecnica che è sembrata davvero valida per i pazienti con AD è chiamata Reality Orientation Therapy o ROT, proposta come metodica cognitivo- comportamentale e come intervento riabilitativo psico-sociale rivolto alla persona. La R.O.T. si è mostrata efficace su pazienti dementi di grado moderato o lieve che non presentano disturbi sensoriali o del comportamento particolarmente gravi e con competenze linguistiche mantenute. Obiettivo primario dell’intervento consiste nel preservare nel paziente affetto da Alzheimer (AD), l’orientamento rispetto a sé, all’ambiente circostante e alla propria storia di vita. A partire da frequenti stimolazioni multimodali di tipo musicale, verbale, grafiche, visive, tale tecnica si propone di andare a rafforzare le informazioni base del paziente rispetto alla sua biografia personale e alle dimensione spazio-temporale. La tecnica di orientamento alla realtà può essere svolta in piccoli gruppi (4-5 persone) o individualmente. L’interazione, il confronto, tra i componenti del gruppo permette, infatti, di rafforzare, le abilità sociali. Gli interventi ROT si dividono in due categorie: ROT formale e ROT informale. La prima consta di sedute giornaliere della durata di 45 minuti circa e può essere individuale o di gruppo. L’approccio che caratterizza la R.O.T. è di tipo pratico, pertanto, nel corso delle sedute vengono proposti esempi vicini alla realtà di vita dei soggetti allo scopo di favorire tutti quei meccanismi che agevolano l’apprendimento procedurale (Bacci M., Valutazione cognitiva e programmi di ginnastica per l’anziano, Casa editrice Scientifica Internazionale, Roma, 2000). La R.O.T. informale, invece, rappresenta in modo complementare quell’insieme di facilitazioni temporo-spaziali (stanze colorate, segni di facile interpretazione, calendari) introdotte dai familiari e dagli operatori socio sanitari che ruotano attorno al paziente colpito da Alzheimer al di fuori del setting della R.O.T. formale. La ROT informale, costituisce, pertanto, un rinforzo all’orientamento del paziente lungo tutto il corso della giornata.

Le strategie utilizzate dalla R.O.T. incentivano l’orientamento personale, temporale e spaziale dei soggetti. Vengono anche usati ausili esterni, oggetti quali calendari, lavagne, timer, foto, orologi, oggetti vari di uso comune, che possono essere visti come dei veri e propri sostegni per l’attivazione dei processi mnestici del paziente. E’ necessario fornire al soggetto il supporto psicologico lungo tutto il percorso terapeutico, al fine di incentivare la motivazione della persona (Bacci M., 2000). I limiti maggiori di questa tecnica, consistono nella rapida caduta dell’efficacia al termine dell’intervento stesso e nell’ assenza di ricadute sul piano funzionale, ossia sul livello di autosufficienza. I risultati delle ultime ricerche, pertanto, testimoniano la necessità di condurre il trattamento fino a quando le condizioni del soggetto lo permettono, sia per consentire un ritardo nell’istituzionalizzazione, spesso vissuto dai familiari come ultima scelta e con sensi di colpa, sia per la possibilità di preservare alcune importanti abilità cognitive (Trabucchi M., Le demenze, Utet, Milano, 2002).

Per i pazienti più gravi un altro tipo di approccio riguarda la Validation Therapy che consiste in una serie di interventi destinati ad anziani affetti da diversi gradi di deterioramento mentale e particolarmente indicata per persone con decadimento cognitivo moderato o moderato severo, grandemente disorientati e con disturbi del comportamento e del linguaggio. E’ un intervento riabilitativo basato sulla relazione tra l’operatore ed il paziente. L’ipotesi che sostiene la validation è che la demenza riporta il malato a episodi passati del suo vissuto e a conflitti relazionali, specie familiari o con figure significative. Quindi non si tratta di riportare il malato alla realtà attuale, come la R.O.T., ma di seguirlo nel suo mondo per cercare di capire quali sono i sentimenti, le emozioni e i comportamenti che derivano da questo suo rivivere conflitti passati. In questo metodo molto importante è l’utilizzo dell’empatia e quindi la capacità di sentire ciò che sente l’altra persona. L’operatore deve essere in grado di ascoltare i pazienti e dar loro tutta la fiducia necessaria che occorre per motivarli a lottare e a ricordare. La Validation Therapy può essere individuale o di gruppo (max 4-5 persone) e si basa su pratiche di aiuto che riguardano il contatto, il contatto visivo, rispecchiare, riflettere i gesti che esprimono vicinanza; prevede che il terapeuta si ponga in relazione con la persona in modo semplice, guardandola sempre negli occhi, utilizzando la gestualità e il contatto fisico e facendo sempre riferimento all’esperienza soggettiva del paziente e non a fatti oggettivi.

Il memory training si inserisce tra gli interventi cognitivi. E’ rivolto a pazienti affetti da demenza medio-lieve senza disturbi comportamentali, e ai loro familiari. L’intervento si propone di stimolare e migliorare la memoria procedurale del paziente coinvolgendolo nelle attività di base e strumentali della vita quotidiana e di formare il familiare del paziente. Il memory training viene svolto dall’educatore professionale con il paziente alla presenza del famigliare. Esempi di attività proposte durante l’intervento di memory training sono: attività di cura e igiene personale (es. lavarsi i denti); attività di cucina (es. preparazione del caffè); attività legate all’abbigliamento (es. indossare una giacca); attività legate alla comunicazione con l’esterno (es. spedire una lettera, utilizzo del telefono).

Il memory training ha una durata di minimo 8 incontri di 45 minuti ciascuno e viene svolto in regime di Day-hospital. Il trattamento cognitivo del paziente, offrendogli appropriate stimolazioni, evita che disturbi cognitivi vengano aggravati dall’isolamento e dal ritiro sociale e, nello stesso tempo, tutela il caregiver che ha bisogno di "staccare" ogni tanto (Clare L; Woods RT; Moniz Cook ED; Orrell M; Spector A: Cognitive rehabilitation and cognitive training for early-stage Alzheimer’s disease and vascular dementia. The Cochrane Library, Issue 1, 2004).

Un altro trattamento è chiamato E.I.T. (Terapia di Integrazione Emotivo-affettiva). Si basa su lavoro di gruppo, uso della musica, utilizzo del movimento e della danza, impiego di oggetti simbolici e/o transazionali, ricostruzione di situazioni relazionali simboliche, con un continuo controllo ed una attenta interpretazione dei vissuti, letti come espressioni fenomenologiche di processi psicodinamici espliciti e/o impliciti e profondi. Le sedute si trasformano in esperienze condivise ed è proprio questo aspetto che dà significato terapeutico al lavoro finalizzato all’integrazione della personalità. Moltissimi sono stati i “miglioramenti” ottenuti, documentati in una decina di lavori sull’autismo, sull’handicap psichico, sulle disfunzioni psicotiche, sulla malattia di Parkinson, sulla malattia di Alzheimer.

Ormai si sono sviluppate moltissime altre tecniche più generiche e semplici da mettere in atto. Tra queste ritroviamo la musico-terapia individuale che è rivolta a pazienti affetti da demenza di grado moderato-severo, con associati problemi di linguaggio. Essa si pone come obiettivo la stimolazione cognitiva attraverso l’utilizzo di elementi sonoro-musicali e lo sviluppo di un processo di relazione all’interno di un contesto non verbale. La durata dell’intervento è di 15 incontri di un’ora ciascuno. Oltre che interventi di musico-terapia individuale, ci sono anche quelli di gruppo (Raglio A., Manarolo G., VillaniD. Musicoterapia e malattia di Alzheimer. Ed. Cosmopolis,2001).

La terapia occupazionale è rivolta a pazienti con demenza moderata e iniziale compromissione funzionale. Cerca di attivare la stimolazione delle capacità funzionali (es. di manualità fine); di capacità cognitive (es. attenzione, apprendimento) e della creatività. Il paziente durante la terapia occupazionale ha la possibilità di sperimentare le proprie capacità manuali e creative utilizzando vari materiali (es. carta, stoffe,...) e trasformandoli in prodotti finiti. L’intervento riabilitativo viene svolto in regime di Day-hospital e ha una durata di 4 settimane dal lunedì al venerdì per un’ora al giorno(Miller PA; Butin D. The role of occupational therapy in dementia-C.O.P.E. Caregiver options for practical experiences. Int J Geriatr Psychiatry 2000).

Il contatto con gli animali si è dimostrato utile in disturbi cognitivi e comportamentali di varia origine ed età, e dati ne indicano l’efficacia anche nelle persone con demenza. In base a ciò è nata la Pet Therapy la cui funzione è di stimolo ad attività (dalla carezza alla passeggiata, all’alimentazione, al gioco) ma anche a ricordi, senza trascurare lo stimolo sensoriale (tattile, olfattivo, visivo) e la grande interazione affettiva che un animale può donare al suo padrone. (Kanamori M; Suzuki M; Yamamoto K; Kanda M; Matsui Y; Kojima E et al. A day care program and evaluation of animal-assisted therapy (AAT) for the elderly with senile dementia. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2001).

Modello bio-psico-sociale

Nelle varie terapie considerate, la forza motrice si basa su un elemento che viene richiesto a tutti gli operatori che lavorano con i pazienti affetti da demenza e in particolare dall’Alzheimer: l’empatia. Bisogna essere in grado di avvertire, gli stati d’animo del paziente, di vedere con gli occhi suoi, di sentire ciò che lui sente. E’ proprio su questo pilastro che nasce ciò che è parte di ogni approccio terapeutico- psicologico, ossia l’alleanza terapeutica. Con questo termine, la cui nascita risale a Freud (1914), oggi si descrive la natura della relazione che si deve venire a creare tra il paziente-persona e il medico-alleato del paziente. Il paziente non deve essere visto come un semplice malato a cui si assegna una diagnosi e un trattamento; egli deve esser visto come una persona che non solo ha bisogno di una cura: il medico deve anche prendersi cura di lui dal lato emotivo- affettivo. Affinchè la terapia psicologica funzioni, si deve erigere un ponte tra il paziente e il professionista basato sulla comunicazione, sull’ascolto, sulla fiducia reciproca. Medico e paziente devono collaborare insieme e devono insieme vincere una lotta comune: quella contro la malattia. L’Alleanza terapeutica quale presupposto nel lavoro medico-paziente costituì una vera e propria rivoluzione copernicana in ambito medico, caratterizzato da sempre da una certa resistenza della scienza medica “positiva” alla relazione e dove la qualità della relazione tra medico e paziente non era presa assolutamente in considerazione, anzi quasi disturbava sia la ricerca scientifica sia la pratica clinica. La medicina era una scienza positiva e per questo basata solo sull’oggettività della malattia. Le variabili soggettive non venivano assolutamente prese in considerazione. L’obiettivo era semplicemente quello di curare il paziente dalla malattia, intesa solo sul piano fisiologico, biologico e fisico, e quindi di curare i sintomi. Non esisteva il prendersi cura del paziente come persona. Si effettuava la diagnosi e il paziente guariva nel momento in cui si eliminavano i sintomi. Questo modello metteva al centro della sua attenzione la malattia e non il paziente.

Per fortuna nel 1980 George Engel rese noto il fatto che un modello medico non deve vedere la malattia come un insieme di sintomi fisiologici e biologici. Si devono prendere in considerazione anche tutti i fattori che influiscono sull’intera persona e contribuiscono ad apportare cambiamenti nello stato di salute. Il soggetto deve essere inteso come persona‐mente‐cervello all’interno di relazioni familiari e sociali significative. Così Engel fondò il famoso modello bio- psico- sociale come un modello di medicina centrato sul paziente (patient-centred) attraverso cui il baricentro terapeutico in medicina si è spostato dal concetto di guarigione a quello di qualità della vita. Engel considerò che l’apparire di una malattia dipende dall’interazione di diversi fattori causali, inclusi quelli a livello molecolare, individuale e sociale. Inoltre le alterazioni psicologiche possono, in particolari circostanze, manifestarsi come malattie o forme di sofferenza che costituiscono problemi di salute, incluse le alterazioni biochimiche. In questo modello si esalta come le variabili psicosociali siano i determinanti importanti di suscettibilità, gravità e decorso di una malattia; come adottare il ruolo di malato non sia necessariamente associato alla presenza di un problema biologico; e come l’esito e/o il successo della maggior parte delle terapie biologiche è influenzato dai fattori psicosociali.

Dal “to-cure” si passa al “to-care”, al prendersi cura e non al guarire e basta e la cura, secondo un’ottica psicologico‐clinica, è basata sul rapporto intersoggettivo, nella considerazione dell’essere umano. I nuovi compiti relazionali del medico in ogni ambito della sua attività dovrebbero anche riguardare la propensione a creare fiducia, sviluppare empatia, coltivare la curiosità del paziente, educare le emozioni , comunicare con prudenza le prove cliniche. Inoltre tale approccio considera il corpo umano come una configurazione di vari sistemi come organi, cellule, emozioni, pensieri, collegati a sistemi esterni più ampi come la famiglia, le relazioni. Da questo inquadramento teorico è nata la Psicologia della Salute che mira a prevenire piuttosto che a curare la malattia e la Psicologia Positiva che esalta come il pensare positivo durante il decorso di una malattia, possa aiutare il paziente a migliorarne i sintomi e ad arrivare più facilmente alla guarigione, là dove è possibile.

Oggi ormai si pensa che una terapia centrata su tutto ciò aiuterà molto di più il paziente ad affrontare la malattia e la sofferenza che essa stessa arreca.

3.3 LA RETE DEI SERVIZI

La demenza e in particolare l’Alzheimer, rappresenta uno dei principali problemi sanitari e sociali in considerazione della sua prevalenza in età avanzata. Il problema è dato dal fatto che la malattia porta a una compromissione funzionale e a deficit importanti che riguardano le attività quotidiane. Ecco perché questo tipo di patologia colpisce non solo il diretto interessato ma anche la rete di familiari e amici che ruota attorno a lui. La maggior parte dei pazienti affetti da demenza, circa l’80%, vive in famiglia (Zanetti O, Bianchetti A, Trabucchi M. Compiti dell’assistenza post-diagnostica al paziente demente. In: Villani D. Patologia post acuta nel paziente anziano. Piacenza, 1994) e i due terzi dei pazienti affetti da AD sono assistiti da familiari e amici (US Congress, Office of Thechnology Assessment. Losing a million minds: confronting the tragedy of Alzheimer’s disease and related dementias. Washington, 1987), di cui il 70% è rappresentato da donne per lo più coetanee. La malattia apporta costi di vario genere: occupazionali e finanziari; sociali dati dall’isolamento sociale; emotivi, derivanti dallo stress e dalla preoccupazione che la malattia arreca e fisici. Sono i disturbi comportamentali a incidere maggiormente sullo stress che si può venire a creare in famiglia, dato che a volte diventa difficile controllarli. Questo alle volte può portare i familiari stessi a decidere di istituzionalizzare il paziente, anche se a malincuore.

In questi casi è importante considerare le forme di aiuto assistenziale di tipo formale. Esse si distinguono in differenti categorie:

• Assistenza Domiciliare Integrata (ADI): esalta l’importanza di lasciare gli anziani al proprio domicilio e riconosce la centralità del ruolo dei familiari, consentendo una migliore qualità di vita e un rallentamento dei deficit funzionali. Essa richiede il coinvolgimento diretto dei familiari. L’assistenza domiciliare può essere fornita da un team di caregiver ma si può rilevare molto costosa e questo potrebbe essere un ulteriore elemento di stress per i familiari. In uno studio condotto nel 1994, si è dimostrato che la maggior parte dell’assistenza terminale è svolta a domicilio (Collins C, Ogle K. Patterns of predeath service use by dementia patients with a family caregiver. JAGS 1994).

• Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA). La decisione di istituzionalizzare il paziente risulta innanzitutto essere davvero difficile, in quanto i suoi familiari possono sperimentare un forte senso di colpa dovuto all’idea di “abbandonare” il parente in mano di gente esterna e poco vicina a lui. Tuttavia alle volte può essere davvero necessario. La responsabilità dei familiari tuttavia non viene totalmente meno quando il paziente viene inserito nei RSA, in quanto spesso vengono coinvolti in riunioni con lo staff dei medici e degli infermieri per essere aggiornati anche sui progressi che il paziente sta svolgendo. Le strutture RSA si occupano principalmente di tutelare l’integrità fisica del paziente senza andare oltre.

• Le Special Care Units per l’AD sono state introdotte negli USA e in Canada e presentano specifici criteri di ammissione e dimissione, attività peculiari per i pazienti, uno staff adeguatamente addestrato, caratteristiche ambientali specifiche e protocolli di assistenza approfonditi sia per il paziente che per i suoi familiari. Si tratta di unità che accolgono i pazienti solo nelle fasi precoci della malattia. Poi di qui i pazienti vengono trasferiti nelle normali strutture. Queste strutture sono state ideate al fine di ridurre i sintomi comportamentali tipici delle RSA. Ma i risultati ottenuti sono sembrati poco efficaci.

• Centri Diurni sono ormai diffusi in molti paesi e possono dividersi in centri diurni specifici per demenza, non specifici per demenza o non demenza-tipo. Il centro diurno comprende due tipi di modelli : quello clinico-sanitario e quello sociale. I pazienti meno gravi possono usufruire di entrambi i modelli; quelli più gravi, invece, solo del modello clinico per 4-8 ore al giorno, assistiti da professionisti specializzati che alle volte devono utilizzare la terapia farmacologica. Nei centri diurni clinici i parenti dei pazienti possono sostare meno e molto spesso il malato viene trasferito da qui alle RSA o muore direttamente nella struttura diurna.

• Il Day Hospital costituisce la struttura adatta per diagnosticare correttamente le demenze non reversibili, fornire specifici protocolli di riabilitazione, prevenire le malattie concomitanti, gestire i sintomi comportamentali lievi e informare adeguatamente i caregiver. I migliori candidati per un servizio di questo tipo sono i pazienti con demenza lieve o moderata e con scarsi disturbi comportamentali (Zanetti O, Bianchetti A, Magni E, Trabucchi M. Potential roles of a psychogeriatric Day Hospital. Int J Geriatr Psychiatr 1993).

• La figura della “badante”, è entrata a far parte delle risorse a cui attingono le famiglie italiane per la cura degli anziani. I motivi saranno dati dalla disponibilità della badante di presenziare notte e giorno accanto alla persona priva di autonomia, soprattutto se la persona vuole vivere a casa propria senza gravare su un familiare. Il triangolo “anziano-badante-famiglia” sta inventando nuove convivenze, basate sulla buona volontà degli interessati; anziani che accolgono e si lasciano accudire da persone estranee. Questo equilibrio non può essere affidato solo alla buona volontà dei privati ma esige sostegno e garanzie pubbliche. La badante potrà chiedere assistenza, nei casi più difficili, a un tutor professionale che le dia una mano nell’assistere l’anziano.

Le spese delle malattia sono davvero elevate non solo in termini di tempo ma anche in termini di costi e quindi di entrate, dato che molti familiari abbandonano il lavoro o passano al part-time per assistere il paziente, e di uscite dovute alle spese d’assistenza. E il tutto può pesare sul caregiver anche a distanza di tempo, sulla pensione e le dovute retribuzioni. Inoltre, le trasformazioni socio-demografiche che prevedono un aumento della vita, un calo della fecondità, la crescente partecipazione delle donne nel mondo del lavoro, porteranno le famiglie a scegliere sempre più l’assistenza a pagamento. Si stima provvisoriamente un incremento dell’85% dei costi da qui al 2030, basandosi solamente sull’aumento previsto del numero delle persone affette da demenza. I costi della malattia aumenteranno sempre più per tutti e per questo gli operatori dovranno sperimentare programmi più specifici e risorse più adeguate per controllare al meglio questo fenomeno in crescita.

CONCLUSIONI

L’Alzheimer è una delle più brutte, delle più inaccettabili malattie che colpisce numerosi pazienti. Eccolo il paziente di AD con la sua memoria che in poco tempo se ne va. Ti guarda e mentre ti guarda è come se fissasse il vuoto. Per lui tutti diventano estranei: non basta più un nome, una foto, un dettaglio, un racconto. Tutto è inutile per ricordare. Anni e anni vissuti che si trasformano in cenere. Non esiste più nulla. E così lo stupore è la prima cosa che un familiare prova. Ma quest’ultimo subito lascia il posto alla rabbia, al rancore, e alle mille domande sul perché sia successo proprio a lui. Ma alla fine subentra solo la rassegnazione. Non si può far nulla che accettare e guardare quel frammento di vita che tramonta, non portando nulla con sé. Inizia una battaglia senza fine. La presenza si trasforma in assenza, vuoto, freddo. Ma alla fine non resta che fare una semplice cosa: non lasciare mai la mano a quella persona che potrebbe essere un marito, un padre, un nonno. Anche se lui non ci riconosce più, noi lo riconosciamo: è sempre lui, la stessa persona che si è sposata, che ci ha cresciuti, che è vissuta con noi. Non è vero che di una vita intera non resta niente. Resta l’amore che ci lega a quella persona, l’affetto e i ricordi che devono essere preservati da chi li possiede. E questo amore è ancora più speciale di quello comune. E’ un amore che diventa ancor più vero e più puro, perché gratuito: ormai non si può chiedere più nulla, neppure di essere capiti e ricambiati. Si può solo dare, incondizionatamente e con il cuore.

BIBLIOGRAFIA

• Adrian Bird, Perceptions of epigenetics, in Nature, vol. 447, nº 7143, 2007, pp. 396–398

• Alzheimer’s disease and related dementias. Washington, 1987

• American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali - Text Revision, IV edizione. Masson, Milano 2001

• Bacci M., 2000.

• Bacci M., Valutazione cognitiva e programmi di ginnastica per l’anziano, Casa editrice Scientifica Internazionale, Roma, 2000

• C.L.Masters et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.1985).

• Chen et al. 2009.Biochem Biophys Res Commun. 2009 Jan 2;378(1):57-61

• Clare L; Woods RT; Moniz Cook ED; Orrell M; Spector A: Cognitive rehabilitation and cognitive training for early-stage Alzheimer’s disease and vascular dementia. The Cochrane Library, Issue 1, 2004

• Collins C, Ogle K. Patterns of predeath service use by dementia patients with a family caregiver. JAGS 1994

• Davis KL, Mohs RC. Enhancement of memory by physostigmine. The New England Journal of Medicine 1979

• Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disosders. Washington, The American Psychiatric Association,1994

• Dickson D.W. Tau and synuclein and their role in neuropathology. Brain Pathology 1999

• Dickson D.W. The Pathogenesis of senile plaques. J Neuropathol Exp Neurol 1997

• Enz A, Florsheim P. Cholinesterase Inhibitors: An overview of their mechanism of action. In Giacobini E, Becker R (eds) Alzheimer’s Disease: From Molecular Biology to Therapy. Boston, Birkhauser

• Fabio Coppedè. Fattori genetici, ambientali ed epigenetici nella malattia di Alzheimer. Dipartimento di Scienze dell’Uomo e dell’Ambiente, Sezione di Genetica Medica, Università di Pisa

• Franco Giorgi , I paradigmi genetico ed epigenetico a confronto

• J.Hardy, K.Duff, K.Hardy, J.Perez-Tur, M.Hutton, Nature Neurosci.1998

• J.M.Olson, K.A.Goddard, D.M.Dudek, Am. J. Hum. Genet 2001

• Kanamori M; Suzuki M; Yamamoto K; Kanda M; Matsui Y; Kojima E et al. A day care program and evaluation of animal-assisted therapy (AAT) for the elderly with senile dementia. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2001).

• Lahiri et al. 2009. Mol Psychiatry 14(11):992-1003).

• Luigi Barbieri e Enrico Strocchi, Università di Bologna).

• Mastroeni et al., 2009. PLoS One. 4(8):e6617

• Maurer K, Volk S, Gerbaldo H. Auguste Dand Alzheimer’s Disease. Lancet 1997

• Mega MS,Cummings JL; Fiorello T, Gorbein J. The spectrum of behavioural changes in Alzheimer’s Disease. Neurology 1996

• Migliore e Coppedè,2009. Mutat Res 667:82-97

• Miller PA; Butin D. The role of occupational therapy in dementia-C.O.P.E. Caregiver options for practical experiences. Int J Geriatr Psychiatry 2000

• N. Ferrara, G. Corbi, D. Scarpa, G. Rengo, G. Longobardi, M. Mazzella, F.Cacciatore e F. Rengo, Teorie dell’invecchiamento).

• Nussbaum RL, Ellis CE. Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. N Engl J Med 2003;348:1356-1364

• Perry RJ, Watson P, Hodges JR. The nature and staging of attention dysfunction in early Alzheimer’s desease: relationship to episodic and semantic memory impairment. Neuropsychologia 2000;38:252-271

• Q P.Poorkaj et al., Ann. Neurol 1998- M.G.Spillantini, T.D.Bird, B.Ghetti, Brain Pathol.1998

• Rabins P, blacker W, Bright- Long L, Cohen E, Katz I et all. Practice guideline for treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias of late life. Am Psychiatry 1997

• Raglio A., Manarolo G., VillaniD. Musicoterapia e malattia di Alzheimer. Ed. Cosmopolis,2001

• Richard C. Francis, L’ultimo mistero dell’ereditarietà, op. cit., pag. 10

• Roberto Testa, Fabiola Olivieri, Antonio Cerello e Lucia La Sala, Biologia dell’invecchiamento, su academia.edu, Springer, 2011

• Roberto Testa, Fabiola Olivieri, Antonio Cerello e Lucia La Sala, Biologia dell’invecchiamento, su academia.edu, Springer, 2011

• S.Sorbi. Genetica della malattia di Alzheimer, Dipartimento di Scienze neurologiche e psichiatriche, Università degli studi di Firenze. 2003

• Special report: ’What genes remember’ by Philip Hunter | Prospect Magazine May 2008 issue 146

• The World Bank. World Development Report 1993. New York, Oxford University Press, 1993

• Trabucchi M., Le demenze, Utet, Milano, 2002).

• UN .G.G.Glenner, C.W.Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 885 1984- Biochem. Biophys. Res. Commun.1984

• US Congress, Office of Thechnology Assessment. Losing a million minds: confronting the tragedy of

• V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice, in Cell, vol. 128, nº 4, 2007, pp. 641–645, DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007

• Villani D. Patologia post acuta nel paziente anziano. Piacenza, 1994

• Zanetti O, Bianchetti A, Magni E, Trabucchi M. Potential roles of a psychogeriatric Day Hospital. Int J Geriatr Psychiatr 1993).

• Zanetti O, Bianchetti A, Trabucchi M. Compiti dell’assistenza post-diagnostica al paziente demente.

Dott.ssa Laterza Alessia - SFPID 2° ANNO DI SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE BARI